Kesko perustettiin lokakuussa 1940, kun neljä maakunnallista tukkuliikettä, Maakauppiaiden Oy, Oy Savon-Karjalan Tukkuliike, Kauppiaitten Oy ja Keski-Suomen Tukkukauppa Oy, yhdistettiin valtakunnalliseksi tukkuliikkeeksi. Liiketoimita alkoi vuoden 1941 alussa. Ensimmäinen toimitusjohtaja oli kauppaneuvos Kalle Heikki Lehtinen. Vuonna 1952 perustettiin K-instituutti Oy, joka toimii nykyään K-kauppiaiden ja K-kauppojen henkilökunnan koulutuskeskuksena. Toimintansa alkuvuosikymmeninä Keskolla oli mm. tulitikkutehdas ja margariinitehdas, mylly, leipomo, lihanjalostuslaitos, kahvipaahtimo, vaatetustehdas ja polkupyörien kokoonpanotehdas. 1980-luvun puoliväliin mennessä Kesko luopui kaikista tuotantolaitoksista paitsi kahvipaahtimosta, jonka myi vuonna 2003 Pauligille. 1997 Kesko sai omistukseensa Anttila-, Rautia- ja Carrols-ketjut. Kesko myi Carrolsin Hesburgerille vuonna 2002 ja Anttila-tavarataloketjun vuonna 2015 saksalaiselle pääomasijoittajalle 4K Investille. Rautia-ketju muutettiin K-Raudoiksi vuonna 2017. Päivittäistavara- ja käyttötavaraliiketoiminnot siirrettiin vuonna 2001 Keskon kokonaan omistamille tytäryhtiöille Ruokakesko Oy:lle ja Keswell Oy:lle. Käyttötavarakaupasta vastannut Keswell sulautettiin osaksi emoyhtiötä vuoden 2006 lopussa, minkä jälkeen Keswellin tytäryhtiöt (mm. Anttila, Indoor Group, Intersport ja Musta Pörssi) jatkoivat toimintaansa itsenäisinä emoyhtiön omistuksessa. Kesko osti Suomen Lähikauppa Oy:n koko osakekannan 2015 ja jatkoi yritysostojaan tammikuussa 2016 ostamalla Onnisen (ei teräsliiketoimintaa eikä Venäjän tytäryhtiötä).